Khác biệt chính của phân lớp St. Louis so với lớp dẫn trước Brooklyn là dàn pháo đa dụng có nó là kiểu hải pháo 5 inch/38 caliber tiên tiến, có hiệu quả vượt trội trong chiến tranh phòng không.

St. Louis được đặt lườn tại xưởng tàu của hãng Newport News Shipbuilding ở Newport News, Virginia vào ngày 10 tháng 12 năm 1936. Nó được hạ thủy vào ngày 15 tháng 4 năm 1938, được đỡ đầu bởi cô Nancy Lee Morrill, và được cho nhập biên chế vào ngày 19 tháng 5 năm 1939 dưới quyền chỉ huy của hạm trưởng, Đại tá Hải quân Charles H. Morrison.[2][3]